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胡穎課題組揭示腫瘤細胞免疫逃逸新機制

發(fā)布者:張寧發(fā)布時(shí)間:2023-04-11瀏覽次數:11

2023年4月4日,我院胡穎課題組在《臨床研究雜志》(The Journal of Clinical Investigation)發(fā)表了題為《長(cháng)鏈非編碼RNA HITT與RGS2協(xié)同抑制PD-L1蛋白翻譯》(Long noncoding RNA HITT coordinates with RGS2 to inhibit PD-L1translation in T cell immunity)的研究論文,揭示了腫瘤細胞免疫逃逸新機制,為抗腫瘤免疫提供潛在新策略。

以PD-1/PD-L1抑制性抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)已廣泛用于多種晚期實(shí)體瘤的臨床治療,并因其良好而持久的療效備受關(guān)注。然而,在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中,僅有10%至30%的患者獲益。如何提高ICB療效是目前亟待解決的臨床難題。而對腫瘤細胞PD-L1表達調控機制的深入研究有望為提高PD-1/PD-L1療效提供新線(xiàn)索,為靶向抑制PD-1/PD-L1信號提供新途徑。

胡穎課題組前期鑒定出新的lncRNA基因,并將其命名為HITT。腫瘤基因組大數據(TCGA)分析發(fā)現,HITT在乳腺癌等多種腫瘤組織中低表達,并與患者不良預后相關(guān)。為明確其作用機制,團隊對具有不同HITT表達水平的腫瘤細胞進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)檢測分析,研究發(fā)現,差異蛋白主要富集在T細胞免疫相關(guān)通路。對乳腺癌原位移植瘤模型進(jìn)行的研究表明,HITT具有顯著(zhù)的抑瘤活性;而阻斷小鼠CD8+T細胞活性后,HITT活性大幅降低,研究提示,HITT可能通過(guò)CD8+T細胞發(fā)揮抑瘤功能?;诟咄糠肿影悬c(diǎn)篩選后的機制研究表明,HITT可與RGS2蛋白以及PD-L1-5?UTR形成三元復合物,進(jìn)而抑制PD-L1的翻譯和蛋白合成。由于HITT在乳腺癌細胞內低表達,其抑制PD-L1的能力降低,導致腫瘤細胞免疫耐受,而提高乳腺癌細胞內HITT的表達可有效抑制PD-L1/PD-1信號,增強PD-1抗體對乳腺癌原位移植瘤的治療效果,延長(cháng)小鼠生存期,提高小鼠存活率。瘤內注射表達HITT的慢病毒顆粒表現出與PD-1抗體相似的治療效果,二者聯(lián)用則表現出協(xié)同效應。

綜上所述,該研究揭示了HITT調控免疫檢查點(diǎn)PD-L1蛋白翻譯機制,明確了HITT在靶向PD-1/PD-L1信號和提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療效中的作用,并提示該分子作為免疫檢查點(diǎn)阻斷因子具有潛在臨床應用價(jià)值。

生命學(xué)院胡穎教授為通訊作者,生命學(xué)院博士研究生林慶宇為第一作者,哈爾濱醫科大學(xué)腫瘤醫院劉通醫生為共同第一作者。胡穎教授團隊成員、華大基因候桂雪博士、廣州醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院冷啟斌教授和山東大學(xué)齊魯醫院張曉時(shí)醫生參與相關(guān)研究工作。

該研究得到國家自然科學(xué)基金委原創(chuàng )探索計劃專(zhuān)項、哈工大醫工理交叉基金和哈工大青年科學(xué)家工作室等項目支持。

論文鏈接:https://doi.org/10.1172/JCI162951

腫瘤細胞內lncRNAHITT抑制PD-L1翻譯的機制及其對T細胞免疫的調控作用